Здесь нас ждут все те же четыре уровня сложности, что и первой части. Но начинать новую часть игры можно, как с ранее заработанными очками и Картами Таро, так и абсолютно с чистого листа, зарабатывая свои очки уже в новой игре.
Расправившись с Люцифером в первой части, в Painkiller: BOOH Гарнер будет сражаться с Аластором (приемником Люцифера) и его многотысячной армией демонов, восставших против рая. Спасая Даниэля, Ева переносит его подальше от Ада. Но вот в дальнейшем ее помощь невозможна, и наш герой отравляется на битву с Аластером в одиночку.